Binnen een paar jaar zal generatieve AI geheel zelfstandig nieuwe medicijnen ontwerpen – NBC Los Angeles

Wetenschappers van Eli Lilly zijn verrast door het nieuwe ontwerp van moleculen dat AI heeft geproduceerd als onderdeel van hypothetisch onderzoek naar medicijnontdekking.
Een belangrijk precedent voor door AI gegenereerde doorbraken in de biologie werd geschapen in 2021 toen Google’s DeepMind AI, bekend om zijn creatief denken op gebieden variërend van het strategiespel Go tot muziek, video en cloud computing, met een nieuw eiwit kwam met de naam AlphaFold.
Experts van Lilly en Nvidia zeggen dat AI binnen een paar jaar niet alleen nieuwe medicijnen zal bedenken, maar ook medicijnen die mensen niet kunnen maken.

Diogo Rau, hoofd informatie en digitaal van Eli Lilly, was onlangs betrokken bij enkele experimenten op kantoor, maar niet bij het typische geneesmiddelenonderzoek dat je zou verwachten in het laboratorium dat sleutelt aan een groot farmaceutisch bedrijf.

Lilly gebruikt generatieve AI om miljoenen moleculen te doorzoeken. Nu AI zich met een ontdekkingssnelheid kan voortbewegen die in vijf minuten net zoveel moleculen kan genereren als Lilly in een heel jaar in traditionele natte laboratoria zou kunnen synthetiseren, is het logisch om de grenzen van kunstmatige intelligentie in de geneeskunde te testen. Maar er is geen manier om te weten of de overvloed aan door AI gegenereerde ontwerpen in de echte wereld zal werken, en dat is iets waar sceptische bedrijfsleiders meer over wilden weten.

De beste door AI gegenereerde biologische ontwerpen, moleculen waarvan Rau beschreef dat ze “raar uitziende structuren” hadden die niet veel konden worden vergeleken in de bestaande moleculaire database van het bedrijf, maar die leken op potentieel sterke kandidaat-geneesmiddelen, werden naar de onderzoekswetenschappers van Lilly gebracht. Leidinggevenden, waaronder Rau, verwachtten dat wetenschappers de AI-resultaten zouden afwijzen.

‘Kunnen ze onmogelijk zo goed zijn?’ hij herinnerde zich dat hij had nagedacht voordat hij de AI-resultaten presenteerde.

Van de wetenschappers werd verwacht dat ze zouden wijzen op alles wat er mis was met de door AI gegenereerde ontwerpen, maar wat ze als reactie daarop aanboden was een verrassing voor de leidinggevenden van Lilly: “‘Het is interessant; we hadden er niet aan gedacht om een molecuul op die manier te ontwerpen'”, herinnert Rau zich. ‘ zeiden ze terwijl hij het verhaal, dat voorheen niet was gerapporteerd, vertelde aan deelnemers aan de CNBC Technology Executive Council Summit van afgelopen november.

“Dat was een openbaring voor mij”, zei Rau. “We hebben het altijd over het trainen van machines, maar een andere kunst is dat de machines ideeën produceren op basis van een dataset die mensen niet zouden kunnen zien of visualiseren. Dit stimuleert nog meer creativiteit door wegen te openen in de ontwikkeling van medicijnen die mensen wel kunnen ontwikkelen. niet anders hebben onderzocht.”

Volgens leidinggevenden die op het snijvlak van AI en gezondheidszorg werken, bevindt het veld zich op een traject waarbij medicijnen in de nabije toekomst volledig door AI zullen worden gegenereerd; volgens sommigen zal het binnen hooguit een paar jaar een norm worden bij de ontdekking van geneesmiddelen. Generatieve AI versnelt snel de toepasbaarheid ervan op de ontwikkelingen en ontdekking van nieuwe medicijnen, in een beweging die niet alleen de farmaceutische industrie zal hervormen, maar ook ideeën op basisniveau die al eeuwenlang in de wetenschappelijke methode zijn ingebouwd.

Toen DeepMind van Google de eiwitmal doorbrak

Het moment dat dit traject voor het eerst duidelijk werd, duurde jaren voordat ChatGPT doorbrak in het publieke bewustzijn. Het was ‘het AlphaFold-moment’ in 2021, volgens Kimberly Powell, vice-president van de gezondheidszorg bij Nvidia, toen Google’s DeepMind AI-eenheid – die beroemd was geworden omdat ze liet zien hoe verschillend het creatieve denken van AI kon zijn van mensen in het Chinese strategiespel van Go – was een pionier in de toepassing van AI-grote taalmodellen in de biologie. “AlphaFold was dit cruciale moment waarop we deze transformatormodellen konden trainen met zeer grote datasets en van aminozuursequentie naar een eiwitstructuur konden gaan, wat de kern vormt van de ontwikkeling en het ontwerp van geneesmiddelen”, aldus Powell.

De vooruitgang met betrekking tot AI vindt plaats binnen een vakgebied van de biologie dat steeds meer is gedigitaliseerd op wat Powell beschrijft als ‘ongekende schalen en resoluties’.

Het is een medische revolutie die onder meer ruimtelijke genomica omvat die miljoenen cellen in weefsel scant, in 3D, en AI-modelbouw die specifiek profiteert van een catalogus van chemicaliën die al in digitale vorm zijn, waardoor generatieve AI-transformatormodellen nu aan de slag kunnen. hen. “Deze training kan worden gedaan met behulp van leren zonder toezicht en zonder toezicht, en het kan niet alleen snel maar ook met fantasie worden gedaan: de AI kan medicijnmodellen ‘denken’ die een mens niet zou doen,” zei Powell.

Een analogie voor het begrijpen van de ontwikkeling van AI-medicijnen is te vinden in de mechanismen van ChatGPT. “Het is in wezen getraind in elk boek, elke webpagina, elk pdf-document, en het heeft de kennis van de wereld zo gecodeerd dat je er vragen aan kunt stellen en antwoorden kunt genereren”, aldus Powell.

De GPT-versie van medicijnontdekking

Geneesmiddelenontdekking is een proces waarbij interacties en veranderingen in biologisch gedrag worden waargenomen, maar wat in een laboratorium maanden of jaren zou duren, kan worden weergegeven in computermodellen die traditioneel biologisch gedrag simuleren. “En als je hun gedrag kunt simuleren, kun je voorspellen hoe dingen kunnen samenwerken en op elkaar kunnen inwerken”, zei ze. “We hebben nu het vermogen om de wereld van medicijnen te vertegenwoordigen – biologie en scheikunde – omdat we AI-supercomputers hebben die AI en een GPT-achtige methode gebruiken, en met alle digitale biologiegegevens kunnen we de wereld van medicijnen in een computer vertegenwoordigen voor de allereerste keer.”

Het is een radicale afwijking van de klassieke empirische methode die de afgelopen eeuw van medicijnontdekking heeft gedomineerd: uitgebreide experimenten, daaropvolgende verzameling van gegevens, analyse van de gegevens op menselijk niveau, gevolgd door een ander ontwerpproces gebaseerd op die resultaten. Experimenten binnen de muren van een bedrijf, gevolgd door verschillende beslissingsmomenten waarvan wetenschappers en leidinggevenden hopen dat ze zullen resulteren in succesvolle klinische onderzoeken. “Het is een heel ambachtelijk proces”, zei Powell. Als gevolg hiervan is het een medicijnontdekkingsproces met een faalpercentage van 90%.

Aanhangers van AI zijn van mening dat het tijd zal besparen en de succespercentages zal verbeteren, waardoor het klassieke proces wordt getransformeerd in een techniek die systematischer en herhaalbaarder is, waardoor medicijnonderzoekers een hoger succespercentage kunnen behalen. Onder verwijzing naar resultaten uit recente onderzoeken gepubliceerd in Nature, Powell merkte op dat Amgen een medicijnontdekkingsproces heeft gevonden dat ooit jaren had kunnen duren, maar met behulp van AI kan worden teruggebracht tot maanden. Nog belangrijker – gezien de kosten van de ontwikkeling van geneesmiddelen, die kunnen variëren van 30 miljoen tot 300 miljoen dollar per proef – steeg het succespercentage toen AI al vroeg in het proces werd geïntroduceerd. Na een traditioneel ontwikkelingsproces van twee jaar was de kans op succes 50/50. Aan het einde van het snellere AI-augmentatieproces steeg het succespercentage tot 90%, aldus Powell.

“De voortgang van de ontdekking van geneesmiddelen, zo voorspellen wij, zou enorm moeten stijgen”, aldus Powell. Sommige van de genoemde tekortkomingen van generatieve AI, bijvoorbeeld de neiging om te ‘hallucineren’, zouden van groot belang kunnen zijn bij het ontdekken van medicijnen. “De afgelopen decennia hebben we min of meer naar dezelfde doelen gekeken, maar wat als we de generatieve aanpak konden gebruiken om nieuwe doelen te bereiken?” voegde ze eraan toe.

Nieuwe medicijnen ‘hallucineren’

Eiwitontdekking is een voorbeeld. Biologische evolutie werkt door een eiwit te identificeren dat goed werkt, en dan gaat de natuur verder. Het test niet alle andere eiwitten die mogelijk ook werken, of beter werken. AI daarentegen kan zijn werk beginnen met niet-bestaande eiwitten in modellen, een aanpak die in een klassiek empirisch model onhoudbaar zou zijn. Als we naar de cijfers kijken, heeft AI een veel grotere ontdekking te doen. Met een potentieel oneindig aantal eiwitten dat als therapie zou kunnen fungeren is volgens Powell – tien tot de macht 160, of tien met honderdzestig nullen – de bestaande limiet voor het werken met de eiwitten die de natuur de mensheid heeft gegeven, geëxplodeerd. “Je kunt deze modellen gebruiken om eiwitten te hallucineren die mogelijk alle functies en kenmerken hebben die we nodig hebben. Het kan gaan waar een menselijke geest dat niet zou doen, maar een computer wel”, zei Powell.

De Universiteit van Texas in Austin heeft onlangs een van de grootste NVIDIA-computerclusters gekocht voor haar nieuwe Center for Genative AI.

“Net zoals ChatGPT kan leren van reeksen letters, kunnen chemicaliën worden weergegeven als reeksen, en wij kunnen ervan leren”, zegt Andy Ellington, hoogleraar moleculaire biowetenschappen. AI leert medicijnen van niet-medicijnen te onderscheiden en nieuwe medicijnen te creëren, net zoals ChatGPT zinnen kan maken, zei Ellington. “Aangezien deze vooruitgang gepaard gaat met voortdurende inspanningen bij het voorspellen van eiwitstructuren, zou het binnenkort mogelijk moeten zijn om medicijnachtige verbindingen te identificeren die geschikt kunnen zijn voor belangrijke doelen,” zei hij.

Daniel Diaz, een postdoctoraal onderzoeker in de computerwetenschappen die leiding geeft aan de groep diepe eiwitten aan het Institute for Foundations of Machine Learning van de UT, zegt dat het meeste huidige AI-werk op het gebied van medicijnen zich richt op de ontdekking van kleine moleculen, maar hij denkt dat de grotere impact zal liggen in de ontwikkeling van nieuwe biologische geneesmiddelen (op eiwitten gebaseerde medicijnen), waar hij nu al ziet hoe AI het proces van het vinden van de beste ontwerpen kan versnellen.

Zijn groep voert momenteel dierexperimenten uit met een geneesmiddel voor borstkanker dat een kunstmatige versie is van een menselijk eiwit dat een belangrijke metaboliet afbreekt waarvan borstkanker afhankelijk is – waardoor de kanker in wezen wordt uitgehongerd. Wanneer wetenschappers een eiwit nodig hebben voor therapeutische doeleinden, zoeken ze traditioneel naar verschillende kenmerken, waaronder stabiele eiwitten die niet gemakkelijk uit elkaar vallen. Dat vereist dat wetenschappers genetische manipulatie introduceren om een eiwit te tweaken, een omslachtig proces bij laboratoriumwerk: het in kaart brengen van de structuur en het identificeren, uit alle mogelijke genetische modificaties, van de beste opties.

Nu helpen AI-modellen de mogelijkheden te beperken, zodat wetenschappers sneller weten welke optimale aanpassingen ze kunnen proberen. In het experiment dat Diaz aanhaalde, resulteerde het gebruik van een AI-verbeterde versie die stabieler is in een ruwweg zevenvoudige verbetering van de opbrengst van het eiwit, zodat onderzoekers uiteindelijk meer eiwitten overhouden om te testen, te gebruiken, enz. “De resultaten zien er veelbelovend uit. ,” hij zei. En omdat het een op mensen gebaseerd eiwit is, is de kans dat patiënten allergisch worden voor het medicijn – allergische reacties op op eiwitten gebaseerde medicijnen zijn een groot probleem – geminimaliseerd.

Nvidia’s recente release van wat zij ‘microservices’ noemt voor AI-gezondheidszorg, inclusief voor de ontdekking van medicijnen – een onderdeel van haar agressieve ambities voor de adoptie van AI in de gezondheidszorg – stelt onderzoekers in staat om te screenen op biljoenen medicijnverbindingen en eiwitstructuren te voorspellen. Computationeel softwareontwerpbedrijf Cadence integreert Nvidia AI in een moleculair ontwerpplatform waarmee onderzoekers databibliotheken met honderden miljarden verbindingen kunnen genereren, doorzoeken en modelleren. Het biedt ook onderzoeksmogelijkheden met betrekking tot het AlphaFold-2-eiwitmodel van DeepMind.

“AlphaFold is moeilijk voor een bioloog om zomaar te gebruiken, dus we hebben het vereenvoudigd”, zei Powell. “Je kunt naar een webpagina gaan en een aminozuursequentie invoeren en de daadwerkelijke structuur komt eruit. Als je dat met een instrument zou doen, zou het instrument je vijf miljoen dollar kosten, en zou je er drie nodig hebben (fulltime equivalente werknemers). ) FTE om te draaien, en misschien krijg je de structuur binnen een jaar. We hebben dat onmiddellijk op een webpagina gezet, ‘zei Powell.

Uiteindelijk zullen door AI ontworpen medicijnen stijgen of falen op basis van de traditionele laatste stap in de ontwikkeling van geneesmiddelen: prestaties in proeven op mensen.

“Je moet nog steeds grondbewijs genereren”, zei Powell.

Ze vergeleek het huidige vooruitgangsniveau met de training van zelfrijdende auto’s, waarbij voortdurend gegevens worden verzameld om modellen te versterken en te verbeteren. “Precies hetzelfde gebeurt bij de ontdekking van geneesmiddelen”, zei ze. “Je kunt deze methoden gebruiken om nieuwe ruimte te verkennen… aanscherpen, aanscherpen… intelligentere experimenten uitvoeren, die experimentgegevens gebruiken en terugvoeren in de modellen, en zo is de cirkel rond.”

Maar de biologische ruimte binnen het bredere AI-modelveld is in vergelijking nog steeds klein. De AI-industrie beslaat een bereik van een biljoen model of meer op het gebied van multimodale en natuurlijke taalverwerking. Ter vergelijking: het aantal biologische modellen loopt in de tientallen miljarden.

“We zitten in de vroege innings”, zei Powell. “Een gemiddeld woord is minder dan tien letters lang. Een genoom is 3 miljard letters lang.”